一文总结：骨质疏松症的治疗药物

作者：王建华 主任医师 山东省济南医院糖尿病诊疗中心

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骨质疏松症重在预防，但是如果已经罹患了这种疾病，则需要正规的治疗。除了注重生活方式的调节外，我们需要了解相关的治疗药物，今天就以一问一答的形式来聊一聊骨质疏松症相关的治疗药物。

1.如何补钙？

我国营养学会规定：成人每日钙摄入推荐量为800mg（指元素钙量），绝经后妇女和老年人每日钙摄入推荐量为1000mg。营养调查显示我国居民每日膳食钙摄入量仅400mg，故每日大约应额外补充500～600mg元素钙。提倡尽量通过饮食（如多喝牛奶）补充所需的钙，如果膳食中钙摄入不足，可考虑钙剂补充。妊娠期及绝经后妇女、老年人往往需要额外补钙。

常用的钙剂有钙尔奇D、施尔康、氨基酸鏊合钙等。钙剂可引起上腹部不适和便秘，一般主张饭后半小时服用，这样可以减轻钙剂对胃肠道的 *** 。一般说来，一次大剂量顿服，不如分次服用的吸收效果好。如果采取每天服1次，更好选择在晚餐后服用。

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我国营养学会规定：成人每日钙摄入推荐量为800mg（指元素钙量），绝经后妇女和老年人每日钙摄入推荐量为1000mg。

2.如何补充维生素D？

维生素D不仅可以增加肠道对钙的吸收，促进骨骼矿化，还可以增强肌肉力量和身体平衡能力，降低老年人跌倒、骨折的发生风险。现已证实，维生素D缺乏不仅可引起或加重骨质疏松，而且与许多疾病（如心血管病、糖尿病、肿瘤、抑郁症、免疫功能下降等）的发生、发展有关。

维生素D是一种脂溶性维生素，其主要来源有二：一是来源于自身皮肤的合成（主要来源，占90%），但这需要多晒太阳，接受足够的紫外线照射；二是来源于动物性食物（次要来源，占10%），如海鱼、动物肝脏、蛋黄、瘦肉、牛奶、奶酪等。植物性食物（如谷物、蔬菜、水果等）几乎不含有维生素D。

如果平常不晒太阳或日照不足，又不能从食物中摄取足够的维生素D，那就需要补充维生素D。根据我国2013版居民膳食营养素参考摄入量的建议：成年人推荐摄入量为400IU(10ug)/d；老年人因缺乏日照，以及摄入和吸收障碍常有维生素D缺乏，推荐摄入量为600IU(15ug)/d；治疗骨质疏松症时，维生素D可以用到800～1200IU/d。

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维生素D不仅可以增加肠道对钙的吸收，促进骨骼矿化，还可以增强肌肉力量和身体平衡能力，降低老年人跌倒、骨折的发生风险。

3.各类维生素D制剂该如何选用？

市面上的维生素D3主要有三种：普通维生素D3、α-骨化醇、骨化三醇等，分别简介如下。

（1）普通维生素D3：包括碳酸钙D3片（商品名“钙尔奇D”）、维生素AD胶丸、维D钙咀嚼片、儿童维生素AD滴剂等。特点：起效最慢，需要经过肝和肾转化为活性维生素D3才能发挥作用，适用于肝肾功能皆正常的年轻人。

（2）1α-(OH)-D3：即α-骨化醇。特点：起效较快，仅需经过肝脏转换而无需经过肾脏转换即可发挥作用，适用于肝功能正常而肾功能减退的患者。α-骨化醇的用量：0.5～1.0μg/d。

（3）1,25-(OH)2-D3：主要为骨化三醇（商品名“罗盖全”）。特点：起效较快，无需经过肝肾转换，可直接迅速起效，适合于所有病人，尤其是肝肾功能不全的患者，只能给予骨化三醇。骨化三醇的用量：0.25～0.5μg/d。

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市面上的维生素D3主要有三种：普通维生素D3、α-骨化醇、骨化三醇，后两者起效较快，α-骨化醇仅需经过肝脏转换，适用于肝功能正常而肾功能减退的患者；而骨化三醇无需肝肾转换，尤其适用于肝肾功能不全患者。

4.补充钙剂和维生素D的注意事项

1）关于钙和维生素D的补充，首选调整生活方式，加强营养均衡膳食、充足日照和规律运动，之后才是补充钙剂和维生素D。

2）钙剂分有机钙和无机钙，两者各有千秋，一般来说，无机钙的含钙量较高，而有机钙胃肠道反应较小，故胃肠功能不好、经常便秘的患者更适合选择有机钙。

3）补充钙剂和维生素D应当适量，超大剂量补充钙剂会增加肾结石和心血管疾病的风险。补钙期间应定期（每3～6个月）监测24小时尿钙、血钙、PTH等指标。如果尿钙增加，需减少补钙剂量；发生高钙血症或有泌尿系结石者，则应停用钙剂。

4）活性维生素D不足在骨质疏松发生中的权重比钙缺乏更重要。如果体内活性维生素D不足，即便补充再多的钙，身体也无法吸收。

4）当有肾功能减退时， 25-(OH)-维生素D3转化为1,25-(OH)2-维生素D3的能力下降，这种情况下，用普通维生素D效果往往不好，宜选用α-骨化醇或骨化三醇。

5.抗骨质疏松药物分几类？

治疗骨质疏松绝不是晒晒太阳、补点钙片这么简单。这是因为骨质疏松的发生是由于钙的吸收、钙的沉积、骨骼重建等诸多环节存在问题，钙与维生素D摄入不足只是原因之一。老年患者，特别是绝经后的妇女，由于破骨细胞活性增强，成骨细胞活性下降，造成骨质大量流失，此时单纯靠补（钙）是补不上的，必须“补”和“堵”双管齐下，应在专业医生指导下，同时给予抗骨质疏松药物治疗。对于继发性骨质疏松，还要针对原发病给予相应的治疗。

骨质疏松症最根本的病理生理基础是骨质吸收过多和骨质成骨减少两方面，前者为主要原因。相应的抗骨质疏松药物分为两大类：抑制骨吸收的药物和促进骨形成的药物。

6.骨吸收抑制剂都有哪些？

骨吸收抑制剂主要有双磷酸盐类（阿仑膦酸钠、唑来膦酸等）、鲑降钙素以及选择性雌激素受体调节剂（SERMs），这类药物可以抑制破骨细胞的活性，减慢骨吸收，防止骨质流失，增加骨密度。

阿仑膦酸钠是目前有效防治骨质疏松的一线药物，适用于各类骨质疏松病人。有每10mg和70mg两种规格，每日（10mg）1次或每周（70mg）1次，早晨空腹服药，用200～300ml白开水送服，服药后30分钟内保持直立姿势，期间不能平卧和进食。因为二膦酸盐对食管有较强的 *** 作用，故有返流性食管炎、消化性溃疡的患者慎用。唑来膦酸，5mg静脉点滴，每年1次，提供全年的骨骼保护。

鲑鱼降钙素对缓解骨质疏松引起的疼痛效果非常明显，特别适合于合并严重骨痛的骨质疏松病人。有针剂和鼻喷剂两种剂型：针剂50IU/支，50IU或100IU皮下或肌肉注射，每日或隔日1次；鼻喷剂2ml（4400IU）/瓶，200IU鼻喷，每日或隔日1次。总体上该药物安全性良好，仅有少数患者使用后可能会出现面部潮红、恶心等不适，症状大多可在数小时内自行缓解，有明显药物过敏史的患者应慎用。

选择性雌激素受体调节剂（SERMs），代表药物是雷诺昔芬，可选择性地与骨骼上的雌激素受体结合，有效抑制破骨细胞活性，主要用于女性绝经后骨质疏松。每片60mg，每次1片，每日1次。由于该药有增加静脉血栓的风险，故既往有血栓病史的患者要慎用。

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骨吸收抑制剂主要有双磷酸盐类（阿仑膦酸钠、唑来膦酸等）、鲑降钙素以及选择性雌激素受体调节剂（SERMs）。

7.骨形成促进剂都有哪些？

研究已经证实，小剂量rhPTH(1-34)有促进骨形成的作用。目前在我国上市的药物主要有特立帕肽，这是一种人体甲状旁腺素类似物——rhPTH(1-34)。注射后，可直接与成骨细胞上的甲状旁腺素受体结合，提高成骨细胞的活性，从而增强骨形成和矿化功能。此外，特立帕肽还可增强肾脏1a-羟化酶的活性，促进活性维生素D的合成，进而增强肾小管重吸收钙的能力。用药期间，应注意监测血钙水平，防止高钙血症的发生。疗程不超过2年。

上了年纪补钙不吸收？是没补对

有些人觉得上了岁数钙流失是正常的，补了也不吸收就算了。其实不然，补钙是我们一生坚持的过程，也是减少我们衰老的过程。年龄大了补钙，不是补回以前所有丢失的钙，而是做亡羊补牢的事情，防止钙再流失。随着年龄增长，及时有效地补钙，骨密度缓慢下降，一般不会出现骨质疏松的临床症状。而不补钙，则会加速钙的负平衡，出现骨质疏松。年纪大了，钙还能补得进去吗？用对 *** 就可以。

钙补多了肾结石？正相反

临床工作中发现，不少人在补钙问题上存在误区，以下两个就很典型。

误区一：补钙短期可见效

55岁的王阿姨门诊看病问医生：“医生您看，我已经吃了两个月钙片了，怎么查了骨密度还是骨质疏松啊？”

这种短期补钙不会改变骨量，只能对血钙短暂调节。钙的补充有疗程，一般按年计算，严格按照规范补钙，一年后才能观察到骨密度的改善，坚持数年可以达到比较好的巩固效果。

误区二：补钙多了会得肾结石

正规文献报道，缺钙的人发生肾结石的概率是正常人的6倍。人每天从食物中摄入大量草酸，如果一部分草酸和肠道中充足的钙结合，经肠道排泄，则血液中草酸浓度下降，不容易在肾脏内产生高浓度草酸，否则就会极易产生草酸钙结晶析出形成肾结石。

老人补钙是个长期的“系统工程”

对于上了年纪的人来说，正确的补钙 *** 有哪些？在此建议大家：多角度补钙。

食物补充

奶制品、豆制品、虾皮、芝麻、新鲜蔬菜等，多种营养素吸收可有效提高钙的利用。

药物补钙

无机钙（碳酸钙、磷酸钙等）、有机钙，充足钙量的摄入对老年人尤其重要，同时每天需半小时户外日光照射，产生足够的活性维生素D3促进钙吸收。

巧用力学补钙

力学作用在骨骼对钙的吸收作用巨大，比如重力作用。行走、肌肉力量训练等都对钙吸收有助益。当不喜欢运动的老人卧床休息或久坐沙发时，肌肉处于放松状态，这时钙摄入难以进行。太空中的宇航员缺乏重力对骨骼的 *** ，非常好的身体都会发生骨质疏松。

所以老年人一定要在体力允许的情况下，增加户外活动和行走，让骨骼对抗重力，促进钙的正向摄入。如果有骨关节炎不能行走太多，或者瘫痪在床，则可用拉力器训练， *** 和冲击波物理 *** 肌肉，适当力学 *** 可促进骨骼钙吸收。同时可进行四肢非负重运动，肢体对抗训练，延缓钙的流失。

钙要补够量

人体每天需钙1000mg体外摄入，30岁后如果不注意补钙，钙需要从骨骼的库存中取出，加速钙流失。中国人饮食以米、面、蔬菜为主，钙含量较低，建议每天两袋鲜奶（含钙量约400mg）才能达到更低日需量。老年人日需量要大于1000mg，食物中含钙量不足，就需要从药物中补充了。

增加钙的吸收

补钙量充足后，如果有胃炎肠炎，则需要用药改善胃肠炎促进钙吸收。适量的活性维生素D3的摄入，也大大提高了钙的摄入效率。

这些药物可助力钙吸收

双磷酸盐药物

它与钙、维生素D同补，达到钙磷合适比例，促进钙吸收。双磷酸盐抑制破骨细胞活性，促进钙吸收，保持钙正常，减少破骨作用。

降钙素

由甲状旁腺分泌，将血中钙降低，使其进入骨骼补充钙的不足。用鲑鱼和鳗鱼降钙素，或者唑来膦酸，可降低骨的溶解。如全身疼痛，可注射降钙素，有中枢性镇痛作用。

锝99放射性同位素

静脉滴注，药物进入骨， *** 骨吸收钙，是增加钙吸收的一种 *** 。

雌激素

50岁以后女性雌激素下降，可采用雌激素替代疗法。注意！这不是常规疗法。除非女性因子宫和卵巢问题早期切除，可用这种 *** 。正常更年期，可用其他 *** 补钙。单纯用雌激素替代疗法会增加宫颈癌和乳腺癌、心脏病的风险，不主张此法。

中药传统医学没有补钙的说法。中医从肾虚和气虚的角度讲，其症状和缺钙症状有较大的重叠性。凡是强肾、健脾、补气的药物，对于补钙均有正向作用。如强骨胶囊、骨疏康胶囊等。金天格胶囊所含成分类似虎骨，富含骨胶原蛋白和微量元素，对骨修复有帮助。

文/岳剑宁（首都医科大学宣武医院）

北京康辰药业股份有限公司 关于支付现金收购资产的进展公告

证券代码：603590 证券简称：康辰药业 公告编号：临2020-076

本公司董事会及全体董事保证本公告内容不存在任何虚假记载、误导性陈述或者重大遗漏，并对其内容的真实性、准确性和完整性承担个别及连带责任。

重要内容提示：

2020年4月21日，公司、子公司康辰生物与相关主体签署了《关于支付现金购买资产协议》，公司第三届董事会第三次会议审议通过了相关议案，并于2020年4月22日披露了《北京康辰药业股份有限公司关于支付现金收购资产的公告》。截至2020年4月21日，本次收购的审计、评估工作尚未完成。

截至本公告披露日，审计机构、评估机构已完成对标的公司的审计、评估工作并出具相应报告。本次评估采用收益法评估结果为最终评估结论。以2019年12月31日为评估基准日，泰凌国际股东全部权益评估值为90,068.66万元（根据《关于支付现金购买资产协议》，评估值不包括泰凌国际评估基准日时账面的19,374.05万元的长期负债）。根据该评估结果，公司董事会确认标的资产的交易价格为90,000万元。

为推进本次交易进行，康辰生物在上海自贸区设立全资子公司上海康辰，作为本次收购的直接收购主体。2020年6月11日，康辰生物、上海康辰与相关主体签署《关于股份买卖协议替换主体及变更内容的契据》，上海康辰与相关主体签署《有关泰凌医药国际有限公司的经修改及重述的股份买卖协议》，根据前述契据及协议约定，上海康辰作为本次交易的直接收购主体，康辰生物仍然作为接受增资的主体。

根据《关于支付现金购买资产协议》的约定，2020年6月11日，泰凌亚洲与康辰生物签署了《关于北京康辰生物科技有限公司的增资认购协议》，泰凌亚洲拟以人民币36,000万元认购康辰生物新增注册资本金人民币4,000万元，取得康辰生物增资后40%的股权。本次增资完成后，康辰生物的持股结构为公司持股60%、泰凌亚洲持股40%。

本次交易不构成关联交易，不构成重大资产重组，交易实施不存在重大法律障碍。

本次交易尚需提交公司股东大会审议；上海康辰尚需完成境外直接投资备案手续及境外直接投资外汇登记；泰凌医药尚需取得其股东大会审批。

特别风险提示：公司通过本次收购，将补充公司产品线，进军骨科领域，增强公司在骨科药品领域的竞争实力。但由于企业文化、管理模式、客户资源差异等原因，本次收购完成后公司和标的公司能否在管理、销售、研发等方面协同增效，整合效果能否达到收购预期存在一定的风险。此外，本次交易还存在行业政策变化、药品销售价格下行、标的公司无形资产减值、药品审批注册、药品销售及商誉减值等风险。

一、交易概述

2020年4月21日，北京康辰药业股份有限公司（以下简称“公司”或“康辰药业”）及子公司北京康辰生物科技有限公司（以下简称“康辰生物”）与中国泰凌医药集团有限公司（China NT Pharma Group Company Limited，以下简称“泰凌医药”）、泰凌医药（海外）控股有限公司（NT Pharma（Overseas）Holding Co., Ltd，以下简称“BVI公司”）、泰凌医药国际有限公司（NT Pharma International Limited，以下简称“泰凌国际”或“标的公司”）、泰凌医药（亚洲）有限公司（NT Pharma Pacific Company Ltd，以下简称“泰凌亚洲”）、泰凌医药香港有限公司（NT Pharma（HK）Limited，以下简称“泰凌香港”）、苏州第壹制药有限公司（以下简称“第壹制药”）及吴铁签署《关于支付现金购买资产协议》。

根据该协议约定：康辰生物以支付现金方式收购经过业务重组后的、由BVI公司持有的泰凌国际100%股份（以下简称“标的资产”），以实现对密盖息资产的收购；收购完成后，泰凌医药的下属子公司泰凌亚洲对康辰生物进行增资，最终持有康辰生物40%股权。为确保业绩承诺的履行，各方同意，增资方泰凌亚洲于取得康辰生物股权当日将其所取得的康辰生物全部股权及其派生的全部权益（不含现金分红）质押给公司，为业绩承诺方、业绩补偿方的业绩承诺及补偿义务提供担保。若业绩补偿方未按照协议约定履行业绩补偿义务的，公司有权行使质权。基于《关于支付现金购买资产协议》，康辰生物与BVI公司、泰凌医药、泰凌国际签署了《股份买卖协议》，对泰凌国际股份的 *** 和交割进行了具体约定。

具体内容详见公司于2020年4月22日在指定信息披露媒体披露的《北京康辰药业股份有限公司关于支付现金收购资产的公告》。

二、交易进展情况

公司于2020年6月11日召开第三届董事会第七次会议，对于本次交易涉及的标的资产审计评估事项、变更直接收购主体、确认交易总价及泰凌亚洲对康辰生物增资等事项进行了审议。表决结果：9票同意、0票反对、0票弃权。

公司于2020年6月11日召开第三届监事会第六次会议，对于本次交易涉及的标的资产审计评估事项进行了审议。表决结果：3票同意、0票反对、0票弃权。

公司独立董事对本次交易评估的评估机构的独立性、评估假设前提的合理性、评估 *** 与评估目的的相关性以及评估定价的公允性，以及公司放弃康辰生物本次增资优先认购权事项发表了独立意见。

根据公司2020年4月22日披露的《2020年度非公开发行A股股票预案》，收购密盖息资产项目为公司本次非公开发行股票的募集资金投资项目，如公司本次非公开发行A股股票完成，公司将在募集资金到位后，按照相关法规规定的程序，以取得的募集资金净额对上述自有资金进行置换。但本次交易不以公司2020年度非公开发行股票成功实施为前提条件。

由于公司2020年度非公开发行股票事项尚有相关方案要素待调整，因此本次董事会就收购事项进行单独审议，公司2020年度非公开发行股票事项待相关发行方案调整完成后另行召开董事会审议。

公司以自有资金先行支付交易对价并实施本次交易，待2020年度非公开发行股票募集资金到位后再进行置换。目前，公司经营活动现金流充沛，资产负债率较低，自有资金足以支付本次交易对价，即使公司2020年度非公开发行股票事项未通过审核或发行失败，亦不会对公司的生产经营、债务偿付产生重大不利影响。

截至本公告披露日，本次交易的具体进展情况如下：

（一）标的资产审计事项

截至本公告披露日，本次交易标的资产的审计工作已完成，华兴会计师事务所（特殊普通合伙）就泰凌国际2019年度财务报表、密盖息业务2019年度备考财务报表分别出具了“华兴所（2020）审字GD—217号”《审计报告》和“华兴所（2020）审字GD—249号”《审计报告》。

1、泰凌国际主要财务指标

根据“华兴所（2020）审字GD—217号”《审计报告》，标的公司近两年经审计的主要财务指标如下表所示：

单位：万元

泰凌国际报告期内主要作为密盖息资产的持有主体，并不从事密盖息业务的具体经营，因此其单体报表的盈利无法体现密盖息业务的盈利情况。

泰凌国际的资产主要是向Novartis AG & Novartis Pharma AG（以下简称“诺华”）收购密盖息知识产权、营销及分销权形成的无形资产。泰凌国际合计向诺华支付价款1.79亿美元，因此2018年末泰凌国际账面无形资产价值为124,784.81万元。

与公司于2020年4月22日在指定信息披露媒体披露的《北京康辰药业股份有限公司关于支付现金收购资产的公告》中披露的泰凌国际未审财务数据相比，本次经审计财务数据的2019年末净资产、2019年度净利润均有一定幅度下降，主要是：泰凌国际未审财务数据是根据预估情况对上述无形资产计提减值准备，而本次经审计财务数据是审计机构根据评估机构出具的减值测试资产评估报告对上述无形资产计提了减值准备，并相应调整了上述无形资产减值准备金额。

2、密盖息业务备考报表主要财务指标

在本次收购完成前，密盖息业务由泰凌医药下属多个子公司承担业务经营、人员成本等，为便于上市公司及投资者进行投资决策，编制了报告期内密盖息业务备考利润表，以准确反映密盖息资产的历史盈利情况。

根据“华兴所（2020）审字GD—249号”《审计报告》，密盖息业务近两年主要财务指标如下表所示：

单位：万元

报告期内，密盖息业务具有较强的盈利能力。2019年度，密盖息业务的收入和利润下降，主要来自于密盖息鼻喷剂收入的下降。泰凌国际于2017年10月完成密盖息鼻喷剂的资产收购，根据国内及海外市场的药品监管法规，药品持证人的变动都会导致密盖息进口注册证或生产许可证的变更审批，持证主体变更完成后泰凌国际或其授权主体才可建立自身的销售渠道。根据相关协议约定，在相关证照、渠道变更的过渡期内，诺华以授权费形式将由其负责销售的产品净利润转移给泰凌国际或其授权主体。在过渡期内，诺华仅维持密盖息产品的稳定销售，不再对市场进行投入，而泰凌国际在证照变更完成后新建渠道、拓展市场也需要一定时间，因此2019年较2018年密盖息鼻喷剂收入有一定幅度的下降。截至目前，密盖息鼻喷剂的持证主体变更和渠道搭建已基本完成，未来将逐步恢复销售。

（二）标的资产评估事项

为便于公司及股东对本次收购事项进行决策，康辰生物聘请了具备证券期货业务资格的广东联信资产评估土地房地产估价有限公司（以下简称“联信评估”）对泰凌国际股东全部权益价值（含需整合密盖息相关业务资产组的其他资产）进行评估。

本次评估的评估基准日为2019年12月31日，采用了收益法和市场法两种 *** ，并采用收益法结论作为资产评估的评估结论。本次评估对象是泰凌国际的股东全部权益价值（含需整合密盖息相关业务资产组的其他资产），评估范围是模拟整合密盖息相关业务资产组后泰凌国际的全部资产及相关负债（根据《关于支付现金购买资产协议》，不包括泰凌国际评估基准日时账面上的19,374.05万元的长期负债）。

1、收益法评估假设前提及结果

（1）收益法评估假设前提

本次评估时，主要是基于以下重要假设及限制条件进行的，当以下重要假设及限制条件发生较大变化时，评估结论应进行相应的调整。

1）一般假设：

A、假设评估基准日后被评估单位持续经营；

B、假设评估基准日后被评估单位所处国家和地区的政治、经济和社会环境无重大变化；

C、假设评估基准日后国家宏观经济政策、产业政策和区域发展政策无重大变化；

D、假设被评估单位相关的利率、汇率、赋税基准及税率、政策性征收费用等评估基准日后无重大变化；

E、假设被评估单位的经营者是负责的，且其管理层有能力担当其职务和履行其职责，并能保持现有的管理、业务、技术团队的相对稳定，或变化后的管理、业务、技术团队对公司经营管理无重大影响；

F、假设被评估单位完全遵守所有相关的法律法规；

G、假设评估基准日后无不可抗力对被评估单位造成重大不利影响。

2）特殊假设：

A、假设评估基准日后被评估单位采用的会计政策和编写评估报告时所采用的会计政策在重要方面保持一致；

B、假设被评估单位的业务整合于2020年内完成，2021年后被评估单位的业务在管理方式、管理水平、经营范围、运营方式上等与整合完成后的保持一致；

C、假设评估基准日后被评估单位的产品或服务保持目前的市场竞争态势；

D、假设评估基准日后被评估单位的渠道优势保持目前的水平；

E、假设被评估单位在未来经营期内的主营业务、收入与成本的构成以及经营策略等仍保持其最近几年的状态持续，而不发生较大变化。不考虑未来可能由于管理层、经营策略以及商业环境等变化导致的主营业务状况的变化说带来的损益；

F、假设被评估单位签订的采购协议、委托生产协议及销售总 *** 协议在有效期后可以持续签订，并主要条款不发生变化；

G、假设被评估单位目前取得的各项行业资质在有效期到期后能顺利通过有关部门的审批，行业资质持续有效；

H、本次评估是假设被评估单位以评估基准日的实际存量为前提，收益的计算以会计年度为基准，未来能够持续经营，被评估单位的收益实现日为每年年末，且6年后的各年收益总体平均与第6年相同；

I、本次评估，除特殊说明外，未考虑被评估单位股权或相关资产可能承担的抵押、担保事宜对评估价值的影响，也未考虑国家宏观经济政策发生变化以及遇有自然力和其它不可抗力对资产价格的影响。

（2）收益法评估结果

通过收益法评估测算，评估基准日2019年12月31日时，泰凌国际的净资产账面值为89,543.51万元（不包括泰凌国际评估基准日时账面的19,374.05万元的长期负债），股东全部权益评估值为90,068.66万元，评估增值525.15万元，增幅0.59%。

2、市场法评估假设前提及结果

（1）市场法应用前提

采用市场法时，应当选择与被评估企业进行比较分析的参考企业，保证所选择的参考企业与被评估企业具有可比性。参考企业通常应当与被评估企业属于同一行业，或受相同经济因素的影响。具体来说一般需要具备如下条件：

1）必须有一个充分发展、活跃的市场；

2）存在三个或三个以上相同或类似的参照物；

3）参照物与被评估对象的价值影响因素明确，可以量化，相关资料可以搜集。

（2）市场法评估结果

通过市场法评估测算，评估基准日2019年12月31日时，泰凌国际的净资产账面值为89,543.51万元（不包括泰凌国际评估基准日时账面的19,374.05万元的长期负债），股东全部权益评估值为108,448.82万元，评估增值18,905.31万元，增值率为21.11%。

3、评估结论分析和运用

考虑到密盖息业务经过多年的发展，已逐渐形成了自己特有的经营理念、经营策略和经营 *** ，并拥有相对稳定的管理团队和一定的客户资源。结合本次资产评估对象和评估目的，适用的价值类型，经过比较分析，认为收益法的评估结果能更全面、合理地反映泰凌国际的股东全部权益价值，因此选用收益法的评估结论作为本次资产评估报告的评估结论。因此，泰凌国际股东全部权益（不包括泰凌国际评估基准日时账面的19,374.05万元的长期负债）在评估基准日2019年12月31日市场价值为90,068.66万元。

4、评估溢价的合理性和评估假设选取的依据

截至评估基准日2019年12月31日，泰凌国际的净资产账面值为89,543.51万元（不包括泰凌国际评估基准日时账面的19,374.05万元的长期负债），股东全部权益评估值为90,068.66万元，评估增值525.15万元，评估溢价率仅为0.59%。

泰凌国际所处领域属于骨科用药行业，选取医药制造行业近年来发生的收购案例作为可比交易，其估值情况如下：

单位：万元

注：①市净率=标的资产评估值/评估基准日净资产；

②市盈率=标的资产评估值/评估基准日前一完整年度净利润。

本次交易标的资产的市盈率处于可比交易的更高和更低水平之间，市净率低于可比交易的更低水平，市盈率和市净率均低于可比交易的平均水平。密盖息为诺华研发的治疗骨质疏松的原研药品，在中国市场具有较高的市场占有率，市场销售情况较好，未来业绩预测可实现性较高。因此，本次评估溢价具有合理性。

本次评估中，联信评估根据本次评估目的、评估对象、评估 *** ，遵循国家法律法规及市场通用惯例，最终确定合理的评估假设。

5、本次评估的盈利预测及相应业绩补偿措施

本次评估最终采用收益法评估结果，本次收益法评估中对泰凌国际的密盖息业务未来的盈利预测情况如下表所示：

单位：万元

与盈利预测情况相适应，本次交易中业绩承诺方承诺康辰生物合并报表范围内密盖息相关业务在2021年、2022年、2023年的净利润（“净利润”）分别不低于人民币0.8亿元、1亿元、1.2亿元，如未实现承诺净利润则由业绩补偿方根据协议约定进行补偿。具体业绩承诺及补偿方式内容详见公司于2020年4月22日在指定信息披露媒体披露的《北京康辰药业股份有限公司关于支付现金收购资产的公告》。

6、董事会关于本次评估的意见

董事会对本次评估的评估过程和评估结果选取进行了复核分析，董事会认为：联信评估采用了收益法和市场法两种评估 *** 分别对标的资产进行了评估，并最终选择了收益法的评估值作为本次评估结果，本次评估实施了必要的评估程序，评估 *** 选取理由充分，评估价值分析原理、采用的模型、选取的折现率等重要评估参数符合标的公司实际情况，预期未来各年度收益或现金流量等重要评估依据及评估结论合理。

7、关于本次评估的独立董事意见

公司独立董事就评估机构的独立性、评估假设前提的合理性、评估 *** 与评估目的的相关性以及评估定价的公允性发表独立意见如下：

公司聘请的评估机构联信评估具有从事证券期货业务评估资格，联信评估及其经办评估师与公司及所涉各方不存在关联关系，也不存在影响其提供服务的现实及预期的利益关系或冲突，具有独立性；评估报告的评估假设前提按照国家有关法律法规执行，遵循了市场通行惯例或准则，符合评估对象的实际情况，评估假设前提具有合理性；本次评估的目的是确定标的资产于评估基准日的市场价值，为本次交易定价提供价值参考依据；本次资产评估工作按照国家有关法规与行业规范的要求，遵循独立、客观、公正、科学的原则，按照公认的资产评估 *** ，实施了必要的评估程序，对标的资产在评估基准日的市场价值进行了评估，所采取的评估 *** 合理，与评估目的具有相关性；本次交易的交易价格在联信评估出具的资产评估报告的评估值基础上，由交易各方协商确定，评估定价具备公允性，定价原则具有合理性，不存在损害公司及其股东特别是中小股东利益的情形。

（三）确认本次交易对价

根据交易各方2020年4月21日签署的《关于支付现金购买资产协议》，交易各方同意，在BVI公司代标的公司偿还完毕并购贷款并豁免标的公司偿付义务的前提下，以康辰药业/康辰生物聘请的评估机构对与密盖息有关的资产和业务截至基准日的预估值（假设业务重组于基准日完成）为基础，标的资产的交易总价暂定为人民币9亿（“暂定对价”）。交易各方同意根据最终评估值对交易总价进行调整。各方进一步确认，若最终评估值较暂定对价的差额未超过暂定对价的10%，则各方同意标的资产的交易总价不再调整；若最终评估值较暂定对价的差额超过暂定对价的10%，则标的公司的交易总价由双方另行协商。

目前，根据联信评估出具的评估报告，截至评估基准日2019年12月31日，标的资产的评估值为人民币90,068.66万元（根据《关于支付现金购买资产协议》，评估值不包括泰凌国际评估基准日时账面的19,374.05万元的长期负债），与暂定对价的差额未超过暂定对价的10%，因此，公司同意本次标的资产的交易总价不予调整。公司于2020年6月11日召开的第三届董事会第七次会议审议通过了《关于进一步确认支付现金购买资产交易总价的议案》。

本次交易的定价以具有证券期货业务资格的评估机构出具的评估结果为依据，由交易各方之间在公平、自愿的原则下经过协商、谈判确定，本次交易定价具有公允性。

（四）变更直接收购主体

为推进本次交易进行，康辰生物在上海自贸区设立全资子公司上海康辰，作为本次收购的直接收购主体。

2020年6月11日，康辰生物、上海康辰与BVI公司、泰凌医药、泰凌国际签署《关于股份买卖协议替换主体及变更内容的契据》，上海康辰与BVI公司、泰凌医药、泰凌国际签署《有关泰凌医药国际有限公司的经修改及重述的股份买卖协议》，根据前述契据及协议约定，上海康辰作为本次交易的直接收购主体，康辰生物仍然作为接受增资的主体。

公司于2020年6月11日召开的第三届董事会第七次会议审议通过了《关于审议经修改及重述的股份买卖协议及相关变更契据的议案》。

（五）泰凌亚洲签署《增资认购协议》、《股权质押合同》

根据《关于支付现金购买资产协议》，在康辰生物完成对泰凌国际100%股份的收购后，泰凌亚洲将增资入股康辰生物，增资后持有康辰生物40%股权，并同意将其所取得的康辰生物的全部股权及其派生的全部权益（不含现金分红）质押给公司。根据前述交易安排，2020年6月11日，泰凌亚洲与康辰生物签署了《关于北京康辰生物科技有限公司的增资认购协议》，泰凌亚洲与公司签署了《关于北京康辰生物科技有限公司之股权质押合同》。

根据《关于支付现金购买资产协议》约定，在第三期股份 *** 款支付条件成就或被康辰药业、康辰生物（以下合称“购买方”）豁免后10个工作日内，康辰生物向BVI公司收款共管账户支付第三期股份 *** 款，第三期股份 *** 款专项用于增资方泰凌亚洲认购康辰生物新增注册资本的出资义务。双方应当于BVI公司收款共管账户收到第三期股份 *** 款之日起次一工作日将前述款项支付至泰凌亚洲账户，并于第三期股份 *** 款支付至增资方账户的当日或次一工作日，由该账户支付至康辰生物开立的资本金账户。因此泰凌亚洲作为本次增资入股康辰生物的增资方具有履约能力，该项认购款无法支付的风险较低。

公司于2020年6月11日召开的第三届董事会第七次会议审议通过了《关于全资子公司康辰生物增资扩股暨放弃增资优先认购权的议案》，具体内容详见公司于2020年6月12日在指定信息披露媒体披露的《北京康辰药业股份有限公司关于全资子公司康辰生物增资扩股暨放弃增资优先认购权的公告》。

（六）本次交易尚待履行的程序

1、根据华兴会计师事务所（特殊普通合伙）出具的华兴所（2020）审字GD—217号《审计报告》，泰凌国际2019年净利润为-39,255.92万元，其绝对值占公司最近一个会计年度经审计净利润的147.53%，根据《上海证券交易所股票上市规则》和《公司章程》等有关规定，本次交易尚需提交公司股东大会审议。

2、上海康辰尚需完成境外直接投资备案手续及境外直接投资外汇登记。

3、泰凌医药尚需取得其股东大会审批。

三、交易合同或协议的主要内容

（一）《关于股份买卖协议替换主体及变更内容的契据》

1、协议主体

卖方：BVI公司

新买方：上海康辰

原买方：康辰生物

保证方：泰凌医药

目标公司：泰凌国际

2、更换主体

自本契据签署日起（含该日），原买方在股份买卖协议项下的所有权利和义务一并 *** 给新买方，新买方替换原买方成为股份买卖协议的签署方之一，原买方不再作为股份买卖协议的签署方之一。

3、变更协议

各方同意和确认，签署本契据（包括其鉴于条款）对股份买卖协议的相关条款进行变更，股份买卖协议应根据本契据所附的经修改和重述的股份买卖协议进行修改和重述。

4、约束力

本契据的条款对各方的承继人和受让人均有效，并对其具有约束力。

（二）《有关泰凌医药国际有限公司的经修改及重述的股份买卖协议》

买方：上海康辰

2、股份 ***

（1）买卖

卖方作为拟出售股份的唯一法律及实益所有人，同意根据本协议下的条款和条件，在拟出售股份没有设置任何权利负担的情况下，将拟出售股份及其随附之一切权利（包括拟出售股份在股份 *** 交割日及其后所享有之股息、分配及利息及其他一切权利）出售给买方，且买方同意根据本协议下的条款和条件向卖方购买拟出售股份。

（2）共管账户

为保障本次交易的顺利完成，买方及卖方同意由卖方于香港开设账户，并由买方或其指定代表通过预留印鉴方式对该账户进行共管，作为本次交易首期股份 *** 款与第三期股份 *** 款的收款账户（以下简称“卖方收款共管账户”）。

（3）股份 *** 款

首期 *** 款为2亿元人民币，第二期 *** 款为3.4亿元人民币，第三期 *** 款为3.6亿元人民币）。买方根据约定时间向卖方收款共管账户（首期 *** 款、第三期 *** 款）及非共管账户（第二期 *** 款）支付。

3、交割

在首期付款日当天，卖方向买方提交卖方交割文件，买方在首期付款日向卖方递交经买方董事核证的买方董事会决议的副本，授权和批准买方签署、交付和履行交易文件，并应按照约定向卖方收款共管账户支付首期股份 *** 款。

买方向卖方收款共管账户支付首期股份 *** 款后，由买卖双方共同指令共管银行偿还民生银行并购贷款，卖方及保证方促使民生银行将解质押的全部相关文件交付至买方聘请的BVI律师，由买方聘请的BVI律师办理标的公司股份解质押并签署相关法律意见，买方收到BVI律师肯定的法律意见后双方办理标的公司股份交割工作。

4、协议生效及终止

本协议自各方签署之日起完全取代原股份买卖协议，并于《关于支付现金购买资产协议》生效之日起生效。

如《关于支付现金购买资产协议》根据其任何规定终止或解除，则本协议应同时自动终止或解除。本协议终止或解除后，各方应按照《关于支付现金购买资产协议》的相关规定处理相关事宜，该等相关条款应被纳入本协议构成本协议的一部分。

5、违约责任

（1）违约赔偿

除非本协议另有明确约定，本协议的各方（“赔偿方”）同意，在由于以下原因发生赔偿责任时，对于其他方（“受偿方”）承担、承受、发生或遭受或被主张的直接源于以下所述事项或直接与之相关的任何损害、索赔、损失、费用、诉讼、起诉、仲裁、处罚以及合理的费用和支出（包括合理的律师费）（合称“损失”），赔偿方应向受偿方及其董事或关联方进行赔偿、提供保护并使受偿方免受损失：

1）赔偿方在本协议项下做出的任何陈述和保证不真实、不完整、不准确或具有误导性；

2）赔偿方未能履行其在本协议项下做出的任何承诺；或

3）赔偿方违反了本协议的任何其他约定。

（2）特别补偿

拟出售股份交割后，若因股份 *** 交割日之前存在的任何事实或原因（包括但不限于因拟出售股份本身所引起的、卖方于原协议签署日已经向买方披露或未披露的目标公司/密盖息业务的任何事项，以及目标公司在诺华资产收购协议项下的任何行为或疏忽），导致买方或目标公司需向第三方承担任何责任与义务（包括但不限于任何违约、赔偿、补偿、罚款、滞纳金、整改）等，均应由卖方和保证方连带承担对买方或目标公司的补偿责任以使其免受任何损失。

（3）约定违约金

在不影响第（1）、（2）条所述的各方权利的前提下，各方进一步约定：

1）如果买方支付首期股份 *** 款后，卖方未能按照本协议约定向买方交付卖方交割文件或违反本协议项下的义务，则卖方和保证方应当连带地向买方支付违约金，违约金按已支付交易款金额每日万分之五计算（即违约金=已支付的交易款×0.05%×延期过户天数）。

2）如果买方未按照本协议约定的时间支付交易价款，则买方应向卖方支付按逾期金额每日万分之五计算的违约金。

3）协议各方同意上述约定违约金为合理及真诚的预计损失估算，惟不影响第（1）、（2）条所述的各方权利。

（三）《关于支付现金购买资产协议》相关条款补充披露

1、本协议的生效、补充、解除与终止

（1）本协议经各方签字、盖章后成立，并经康辰药业董事会、股东大会（如需）、泰凌医药股东大会审议通过之日起生效，本协议中排他期条款及与该等条款有关的责任条款自本协议成立之日起生效。

（2）本次交易完成前，经本协议各方协商一致，可以签署书面协议以解除本协议。

（3）过渡期内，发生如下情形之一的，无过错方有权向过错方或购买方有权向泰凌医药、BVI公司（以下合称“出售方”）发出书面通知单方面解除本协议，终止本次交易，并根据本协议的约定追究有过错方的违约责任，要求过错方赔偿包括但不限于为筹划本次交易而发生的中介机构服务费、差旅费等实际经济损失。

（4）非因购买方及出售方原因造成的未取得批准/备案或授权导致本协议约定的先决条件未能于排他期结束前成就的，一方有权单方面终止本协议并不承担违约或赔偿责任。

（5）本协议提前终止或解除的，出售方必须在本协议终止或解除之日起10日内，将购买方已支付的股份 *** 款（如有）退回至购买方账户。若届时标的股份已经登记在康辰生物名下的，康辰生物必须在本协议终止或解除之日且出售方退回购买方已支付的股份 *** 款（如有）之日（以孰晚之日为准）起10日内，将股份登记至出售方名下，出售方应当予以配合。康辰生物应当于同日促使其任命的董事签署相关文件并更换为出售方所委任的董事。若届时各方已完成相关业务人员劳动关系转移或股份交割的，则出售方应当负责协调办理劳动关系还原。因协议提前终止产生的成本和费用（包括但不限于根据当地法律需支付给相关雇员的经济补偿金、经济赔偿金、税费等）由导致协议提前终止的过错方承担，过错方还应赔偿无过错方因此产生的损失。双方协商一致提前终止的，由双方按照公平原则分摊。

2、赔偿

（1）除非本协议另有明确约定，本协议约定的赔偿责任人（“赔偿方”）同意，在发生赔偿责任时，对于受偿方承担、承受、发生或遭受或被主张的直接源于以下所述事项或直接与之相关的任何损害、索赔、损失、费用、诉讼、起诉、仲裁、处罚以及合理的费用和支出（包括合理的律师费）（合称“损失”），赔偿方应向受偿方进行赔偿、提供保护并使受偿方免受损害：(i)赔偿方违反其在本协议项下做出的任何陈述和保证；(ii)赔偿方违反其在本协议项下做出的任何承诺或约定，但已被另一方豁免的除外（如有）。

（2）如果出售方及标的公司未能按照《股份买卖协议》的约定向购买方交付卖方交割文件或违反其于《股份买卖协议》的交割前义务，则出售方应当连带地向购买方支付违约金，违约金按已支付股份 *** 款金额每日万分之五计算（违约金=已支付股份 *** 款×0.05%×延期交付天数）。

（3）如果非因购买方原因而增资方未按照本协议之约定，向康辰生物增资并足额支付增资认购款，出售方应连带地向康辰生物支付滞纳金，滞纳金按该应缴纳/支付但未如期缴纳/支付款项每日万分之五计算（滞纳金=应缴纳/支付但未如期缴纳/支付款项×0.05%×延期支付天数）。

（4）如果康辰生物未按照本协议约定的时间支付交易价款，则购买方应当连带地向出售方支付按逾期金额每日万分之五计算的违约金。

（5）除本协议另有约定外，若一方违反或未履行本协议或《股份买卖协议》中的陈述、保证或承诺，或在本协议签署中所作的信息披露存在重大遗漏或不实，则该方（指出售方、泰凌香港及业绩补偿方全体或购买方全体）应当连带地向另一方支付相当于交易总价20%的违约金；若一方违反或未履行本协议及附属协议项下的其他承诺或约定，则该方（指出售方、泰凌香港及业绩补偿方全体或购买方全体）应当连带地向另一方支付相当于交易总价10%的违约金。若违约金不足以弥补非违约方因此受到的损失的，违约方应当按照本协议的约定予以赔偿。但经守约方通知，违约方在30日内纠正违约行为的除外。

（6）各方进一步确认，业绩补偿方对出售方在协议项下的义务、责任提供连带保证担保责任。

（7）任何一方放弃追究一次或数次违约的行为并不剥夺该方终止本协议和/或对以后的任何违约行为要求损害赔偿的权利。

四、涉及本次交易的其他安排

本次交易完成后，密盖息业务在中国境外的员工劳动关系将转移至泰凌国际，中国境内的员工劳动关系将转移至康辰生物或其指定的主体；本次交易不涉及土地租赁等情况；交易完成后不产生关联交易。本次交易不会与关联人产生同业竞争，交易完成后密盖息资产将进入公司体系，公司将继续保持与控股股东及其他关联方在业务、资产、人员、机构、财务上完全分开。公司以自有资金先行支付交易对价并实施本次交易，待2020年度非公开发行股票募集资金到位后再进行置换。本次交易不涉及上市公司股权 *** 或者高层人事变动计划等其他安排。

五、交易目的、风险及对公司的影响

（一）本次交易的目的

1、收购密盖息资产，丰富产品结构，提升盈利水平和抗风险能力产品布局战略

本次交易主要为收购密盖息资产项目。公司将通过收购密盖息资产及取得特立帕肽商业化权利，进军骨科药品市场，符合“通过外延型收购及投资加快业务增长”、“进一步增强研发能力，丰富产品组合”的发展计划，有助于丰富公司的产品结构，优化业务布局。

本次交易完成后，密盖息资产将纳入上市公司合并报表范围。密盖息资产为成熟、稳定的骨科用药资产，盈利状况良好，成长潜力较大。根据《支付现金购买资产协议》，业绩承诺方承诺2021年-2023年，在康辰生物合并报表范围内的密盖息业务净利润分别不低于0.8亿元、1亿元和1.2亿元。因此，本次交易完成后，上市公司的营业收入和净利润规模预计均将得到一定幅度的提升。本次交易有利于进一步提升上市公司的综合竞争能力和后续发展能力，增强上市公司的抗风险能力和持续盈利能力，有利于为公司股东创造更多的价值，符合上市公司全体股东的长远利益。公司有必要通过本次非公开发行抓住市场机遇，拓宽公司产品线，提升公司盈利能力水平和抗风险能力。

2、借助公司已有优势，实现内生与外延并重发展

公司已经构建了遍及全国的销售 *** 和专业、规范的营销体系，形成了生产厂家与推广商深度合作的精细化营销模式。借助公司营销优势，可实现密盖息产品销售 *** 的拓展及潜在市场的渗透，从而进一步提高其市场占有率。

上市公司的知名度及其规范的管理体制、良好的经营机制，将有利于增强标的公司的凝聚力和对优秀人才的吸引力，有助于巩固市场竞争优势。

另一方面，本次交易后，标的公司将成为公司的控股子公司，原来单纯依靠自身积累的内生式发展模式将得以改变，能够在经营管理、品牌宣传、财务规划等方面得到上市公司强有力的支持，从而有助于实现业务规模的快速增长。

因此本次交易将推动上市公司密盖息借助已有优势，实现内生与外延并重发展，提升自身综合竞争力。

（二）本次交易存在的风险

1、行业政策风险

由于医药行业关系到人民生命健康和安全，医药企业生产经营各个方面均受各类地方、区域和国家法规的管制。目前我国医药行业的改革仍处于深化阶段，随着医改方案、基本药物目录、医保目录、“两票制”、一致性评价、带量采购等重大行业政策的陆续出台，我国医药卫生体制改革正逐步深入开展，改革涉及药品的审批、注册、制造、包装、许可及销售等各个环节。若公司未能及时根据医药行业不断出台的监管政策进行自我调整，可能导致公司合规成本增加、产品需求减少、无法满足 *** 投标资格、产品招投标中落标或中标价格大幅下降等情况，对公司的财务状况及经营业绩造成不利影响。

2、药品价格下行风险

近年来，随着国家药价谈判、二次议价、带量采购等举措陆续出台，药品潜在的降价风险对药品生产企业的业绩将产生直接影响。最近两年密盖息鲑降钙素注射剂和鼻喷剂在全国各省的平均中标价格保持基本稳定，产品竞争力较强。若未来药品价格形成机制、产品的市场竞争力发生不利变化，会对标的公司的盈利能力产生不利影响。

3、密盖息审批注册风险

密盖息产品系诺华的原研药，上市后其循证医学证据充足，产品安全性及稳定性经过多年验证，在国内外临床指南中有很好的推荐。未来，随着密盖息产品更换原料药供应商及CMO生产厂家，以及中国及其他区域相关进口许可证或上市许可证到期续证，密盖息产品的进口许可证或上市许可证需要向当地药品监督管理部门重新申请备案或注册，因而存在相关备案或注册不通过的风险。

4、标的公司药品销售风险

1994年，诺华的原研药密盖息鲑降钙素注射剂产品登陆中国市场，密盖息注射剂产品上市后，一直占据国内鲑鱼降钙素注射剂市场更大份额，其仿制品市场份额较小并多为区域化销售，覆盖医院多为二级及以下医院，密盖息具有较强的原研药品牌优势和技术优势。未来，随着国内仿制药品市场竞争加剧或医药卫生体制改革，如标的公司未能有效开展市场推广，密盖息产品将面临销量不及预期或销售业绩下滑等风险。

5、收购密盖息资产整合风险

本次交易为收购密盖息资产。密盖息为含有活性鲑鱼降钙素的骨质疏松治疗药物，为诺华研发的原研药，具有较高的技术壁垒和品牌优势。公司拟收购的密盖息资产主要经营地在中国大陆，业务覆盖了国内30个省份，与当地配送商、医院终端等建立了稳定的合作关系，已形成广泛、稳固的渠道基础。公司通过本次收购，将补充公司产品线，进军骨科领域，增强公司在骨科药品领域的竞争实力。但由于企业文化、管理模式、客户资源差异等原因，本次收购完成后上市公司和标的公司能否在管理、销售、研发等方面协同增效，整合效果能否达到收购预期存在一定的风险。

6、标的公司无形资产减值风险

泰凌国际的资产主要是向Novartis AG & Novartis Pharma AG收购密盖息资产形成的无形资产，泰凌国际账面无形资产原值为124,784.81万元，根据华兴所（2020）审字GD—217号《审计报告》，2019年末已对无形资产计提了较为充分的减值准备，2019年末泰凌国际的无形资产账面价值为80,576.27万元。

由于药品销售周期不确定，因此泰凌国际将收购密盖息资产形成的无形资产作为使用寿命不确定的无形资产进行核算，不进行摊销，于各资产负债表日如存在减值迹象则进行减值测试。如未来密盖息产品的销售情况、市场竞争状况等发生重大不利变化，则标的公司的无形资产面临减值风险。

7、商誉减值风险

本次交易中购买方合并成本为90,000万元，以审计基准日泰凌国际的账面净资产70,169.46万元为参考依据，并根据《关于支付现金购买资产协议》约定假设泰凌国际账面19,374.05万元的长期负债已被代偿且豁免，本次交易形成的商誉金额预计较小。如果宏观经济、国内外市场环境、行业政策或泰凌国际的经营管理、市场推广费等方面出现重大不利变化，则可能导致未来泰凌国际的实际经营成果与业绩预期存在重大差异，从而产生商誉减值的风险。

（三）本次交易对公司的影响

1、本次收购完成后，公司的业务收入中将增加“密盖息”鲑降钙素注射液和鼻用喷雾剂经营业务，将丰富公司的产品结构，为公司提供新的盈利增长点，提升公司抗风险能力。

2、本次收购完成后，公司最终需向出售方支付交易对价54,000.00万元而享有密盖息资产60%的股权，公司拟通过自有资金先行支付交易对价并实施本次交易，待2020年度非公开发行股票募集资金到位后再进行置换。目前，公司经营活动现金流充沛，资产负债率相对较低，生产经营资金安排有序，预计本次交易对价支付不会对公司的生产经营、债务偿付产生重大不利影响，若公司2020年度非公开发行股票事项未通过审核或发行失败，亦不会对公司的生产经营、债务偿付产生重大不利影响。

3、本次收购完成后，公司将新增控股子公司泰凌国际。截至本公告披露日，泰凌国际不存在对外担保、委托理财等情况。

特此公告。

北京康辰药业股份有限公司

董事会

2020年6月12日

药师交代储存于冰箱的药品，看看你保存的对吗？

作者：上海泰康申园康复医院 杨秋娅、刘夏

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在门诊药房的发药窗口，药师经常会给一些患者的药品包装上贴上冷藏的标签，并交代患者要回家放在冰箱中储存。

如果是你，你都会把冷藏的药品放在冰箱的哪个位置呢？可能很多人的之一反应就是只要放在冰箱冷藏室里即可，其实这种认识是不全面的。

冷藏的药品如何保存？

需要放在冰箱中冷藏的药品，一般是含有生物类成分或者微生态活菌制剂等，由于其自身特性，需要在特定的温度下储存。由于制冷元件的位置不同，不同的冰箱可能会在不同的部位容易结冰，那么储存药品就不能放置在冰箱中容易结冰的位置。因为要求冷藏的药品一旦冷冻，就可能失去药效，如胰岛素在低于0℃的条件下，降糖活性会遭到破坏，失去降血糖作用。对于未开封的药品应存放在冰箱冷藏室（2℃～8℃）中，按有效期保存。考虑到日常冰箱的使用情况，可以建议患者在冰箱中隔出一个冷藏药品专用区或放到单独的药盒内，注意不要将冷藏药品存放在靠近冰箱中容易结冰的位置。

现实生活中，有些患者将冷藏的药品放在冰箱门上，认为冰箱门上拿取方便，而且肯定不会冷冻结冰，但是我们认为这种保存药品的做法不妥。将药品放在冰箱门上的弊端是，冰箱门反复开关可能会导致门上的温度不稳定，开门过猛还可能造成药物脱落破损。

开封后的药品还需要继续放冰箱吗？

这个需要具体问题具体分析。

对于开封后需要分次长期使用的药品，例如胰岛素、滴眼液等，开封后可在室温储存，胰岛素、拉坦前列素滴眼液等开封后一般可以存放4周，4周如果未用完建议丢弃。

需要注意的是，开封后室温储存也不要高于25℃，若高于25℃可能会加速药品失活影响药效。因此，若开封后室温高于25℃，仍建议冷藏储存。

对于微生态活菌制品，如双歧杆菌三联活菌，则不管开不开封都需要放在冰箱中冷藏，并保持密闭状态以防止受潮污染。

以说明书为准

以上为冷藏药品使用的大原则，然而药品各不相同，不同的药品储存要求条件也不尽相同，所以当拿到一种需要冷藏的药品时，应详细阅读说明书，根据说明书的要求来储存药品。药品如何储存的说明一般位于药品说明书末尾，位于【贮藏】项下。

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审稿专家：上海市皮肤病医院/同济大学附属皮肤病医院 朱全刚

以上为“药品安全合作联盟”志愿者的原创作品，如若转载请注明作者和来源！

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本人转发（稍加修饰）原创 西京医院洮河刀客 刀客居 科普推文

因为骨质疏松治疗的进展，以及新生药物的出现，在原有文章的基础上，更新此文，以供所需者参考。

原文题目及链接：

科普丨男女通用(2)：活动还好，就是不能休息睡觉，夜间酸困疼醒或晨起酸困痛，咋整？

https://mp.weixin.qq.com/s/pH5x4hn3bAmqv0OJedkllg

骨质疏松预防、治疗篇

有关骨质疏松的症状及检查篇，请看：

科普丨男女通用(1)：活动还好，就是不能休息睡觉，夜间酸困疼醒或晨起酸困痛，咋回事儿？

https://mp.weixin.qq.com/s/TIcnPDG9rRHqNvbjNzWgYQ

关于如何预防骨质疏松，不外乎包括：适度的多运动(适合自己，量力而行)；合理饮食(足量的钙、维生素D、维生素C以及蛋白质。实际上只要不太偏食，挑食，正常生活中的钙，维生素D的摄入，也差不多是足够的，无需没事儿兜里就装着钙片或者维生素D片之类的随时服用); 戒烟戒酒或者减烟减酒; 及时治疗原发疾病。

此文不详细阐述如何预防骨质疏松。预防疾病，说起来容易，做起来难，所以就不赘述了，反正即使是说了，能坚持做到的人也不多。

临床实践中，骨质疏松症的发生率，发病率，远远高于你我的想象，所以，别轻视。

记住这一条，也许你就能重视起来了：

骨质疏松可以引起男人阳痿，导致女人衰老(骨头都松了，骨头架子也缩了，覆盖在骨头架子上的皮囊能不松弛起褶子吗？痛就更不用说了)。

下面主要说说，如何治疗骨质疏松，简单用药，能记得住，也不那么复杂。市场上所谓的治疗骨质疏松的药物太多了，很容易让患者及医生发晕，不知道该做啥选择。国产的大部分都是山寨进口药的，所以，摸摸自己兜里的钱，不差钱的话，能用进口的还是用进口的或者合资的吧。如果兜里的钱不多，国产的价格低的也是不错的选择。

不管是患者来就诊时，是否有骨质疏松性脊柱压缩性骨折，还是有退变性脊柱侧弯及后凸畸形，只要明确有骨质疏松症，

在决定手术前，首要做的事情是抗骨质疏松治疗，而不是手术。

在决定手术前，首要做的事情是抗骨质疏松治疗，而不是手术。

在决定手术前，首要做的事情是抗骨质疏松治疗，而不是手术。

重要的话，连说三遍。

治疗骨质疏松症的药物：

如果疼痛严重，可以先使用鲑鱼降钙素，商品名叫密盖息，包装规格是一支1ml(50IU，IU的意思就是international unit, 国际单位的意思)，皮下注射或者肌肉注射，每次一支，每日一次或者隔日一次(如果隔日一次的话，每次使用2支100IU)。先用2周左右。如果鲑鱼降钙素过敏，则改用国产药：依降钙素，用法如上。一般来说，一周左右疼痛就有缓解了。鲑鱼降钙素使用一般最长使用不超过3个月，我个人给患者每次使用2周。还有一种就是鲑鱼降钙素的鼻喷剂，我个人没给病人推荐和使用过，因为我并不认为鼻喷剂会有多大的好处。

如果没有那么严重的疼痛，不至于痛不欲生的时候，就没必要用鲑鱼降钙素注射针了。使用口服药治疗骨质疏松。

口服药物有：阿伦膦酸钠（商品名福善美，这个是进口药，也有国产药阿伦膦酸钠片，商品名叫固邦，还有一些其他国产厂商山寨的，叫其他名字的，只要药物的成分是阿伦膦酸钠就行，含量也是每片70mg），每片70毫克，每次一片，每周一次，早晨起床后空腹服用，服用后半小时不能平卧。或坐或站或走。

还有一个配套基础药，就是阿法骨化醇软胶囊，成分是1-羟基维生素D3, 每粒0.25微克，每次两粒，每日一次。

只要是维生素D3类的药物，实际上都是可以的。阿法骨化醇软胶囊，有进口的，叫阿法迪三，有国产的，叫法能，还有一些其他很多厂家山寨生产的，只要成分一样就行。

还有一种可以直接吸收的维生素D3类药物，叫骨化三醇胶丸，进口的商品名叫罗盖全，国产山寨之一的，直接叫骨化三醇胶丸，肯定还有一些其他国内厂商山寨的产品，就不一一列举了。只要成分一样就行。

不管是用阿法骨化醇软胶囊，还是骨化三醇胶丸，选其一就可以了。无需重叠使用。对于老年人吸收功能不好的患者来说，骨化三醇胶丸理论上要好一些，因为直接吸收使用，无需通过肝肾的加工再造。

这两类口服药(阿伦膦酸钠片和阿法骨化醇软胶囊)长期服用，长期服用是啥概念？至少3-5年。

理论上讲，使用这些药物治疗时，每个月要抽血查血钙浓度。或者每间隔3个月复查血钙。但实际上没那么严格。因为每个病人也不愿意那么频繁的抽血。所以，如果觉得有啥不舒服，更佳的选择，就是赶紧去医院找医生看。

因为长期口服药物，一般来说，患者的依从性都比较差(也就是说不听话)，特别是一周一次的口服阿伦膦酸钠片，往往不能够坚持，而且有些患者一旦症状缓解了，就不坚持用药了。所以，可以使用唑来膦酸注射液来代替阿伦膦酸钠片。

替代阿伦膦酸钠片的是唑来膦酸钠注射液(进口的商品名是密固达，国产山寨的商品名叫依固，瓶装，100ML， 5MG，静脉注射，一年一次，注射唑来膦酸注射液的前后各用一瓶250ml的生理盐水冲管用（也就是说，先输一瓶生理盐水，然后再输唑来膦酸注射液，然后再输一瓶生理盐水）。注射前服用塞来西布，降低副作用，有些病人有副作用，犹如感冒，全身酸痛难受，过几天就会好，也有一些患者这个副作用持续时间比较长的。输该注射液时应该查一下肾脏功能，如果肾脏功能不好的话慎用。

为了降低唑来膦酸注射液的副作用，可以先口服阿伦膦酸钠片1-2月后再开始使用唑来膦酸注射液，这样的话，后者输液后的反应就会小很多。

严重肾功能不全患者(肌酐清除率小于35ml/min)不建议使用唑来膦酸注射液。

第二个液体剂型治疗骨质疏松的药物是特立帕肽(重组人甲状旁腺激素)。

特立帕肽(进口药，商品名：复泰奥，成分就是重组的人甲状旁腺激素)：是首个美国FDA批准促新骨形成的药物(通俗地讲就是长骨头); 能够提高骨量，改善骨质量。一个患者一生仅用两年；像胰岛素一样预充式的包装，冷藏储存，一支(2.4ml/支)里面含有28天的量，每天20ug(80ul)皮下注射(腹部或大腿外侧)，每天换针头。一个月内疼痛缓解，半年内骨头矿化后，做骨密度检查才能看到提示；对于女性患者，用完一个疗程(6支)后，可以申请第二疗程的免费用药(7支)(这个情况，不一定完全准确，需要跟患者所在地的药品厂商的医药代表确认)。需要说明一下，这个药，真的很贵(一年下来得好几万呢，差不多得5万左右吧)，而且一般的医院药房都没有药。只能在外面药店自己花钱买，而且还只是在很少的药店有药。这个药应该也有国产山寨的了，但药效咋样，我不清楚，也没用过。

使用特立帕肽药物之前，需要化验检查一些项目：

1. 骨密度。

2. 肝功16项，碱性磷酸酶异常升高的患者，需要排除Paget's等代谢性骨病。

3. 肾功7项: 肌酐清除率<30ml/min时不可使用。

4. 钙、磷等电解质和维生素D。

5. 骨代谢标志物(I型胶原、beta胶原特殊序列等四项)。

6. 甲状旁腺激素PTH.

第三个液体剂型治疗骨质疏松的药物是地舒单抗.

地舒单抗可减少破骨细胞形成、功能及存活，抑制骨吸收。地舒单抗像胰岛素一样预充式的包装，冷藏储存，60mg/支，皮下注射，1次/半年，治疗2～3年, 地舒单抗总体安全性较好，治疗前要注意纠正低钙血症，补充充足的钙剂和维生素D。不良反应主要包括低钙血症、严重感染(膀胱炎、呼吸道感染、皮肤蜂窝织炎等)、皮疹、皮肤瘙痒、肌痛或骨痛等；长期用药者有出现下颌骨坏死及非典型股骨骨折的个例报告。

地舒单抗对于肾脏功能要求不大，因此，有严重肾功能不全的患者可以使用。

骨质疏松治疗的药物，还有太多太多的厂家生产的其他药物，你懂的。我就不一一推荐了。我也很少使用其他药物，特别是神药。

所有的药物，请到医院找专业的医生，进行确诊诊断，然后根据病情进行开药，我这里不是给你开医嘱，也不是给你提供诊断和治疗服务，更不是让你按照这个 *** 去治疗，而只是给你一些专业性的仅供参考的建议(虽然我自认为是专业性的建议，但在有些医生的眼里，可能我的这些也是很业余的，或者不正确的)。别到时候你吃药吃出问题了，来找我的麻烦。好心办成了坏事儿了。

服用任何药物，请详细阅读药品使用说明书。药品使用说明书，不仅仅是给医生看的，更是给服用药物的患者看的。切记、切记、切记。

这次写这两个骨质疏松相关的帖子，也是因为熟人，以及朋友和网上的部分骨科医生同行，经常咨询骨质疏松的治疗，我以前手机里专门编辑了一个简要的谁咨询就发给谁的建议内容，发给他们后，感觉效果还不错，他们就建议我应该在微信公众号里推送一下，让更多的患者看到。实际上只要家中有父老的人，以及自己抽烟喝酒的，长期减肥的等等人中存在，就应该了解骨质疏松的相关知识和合理的治疗方案。

作者

洮河刀客

抗骨质疏松症药的区别与联合使用

如何治疗骨质疏松？不同类型有各自方案，这几种药物各有优劣势！

#你的骨骼老了么#骨质疏松症是一种全身性的疾病，特征为低骨量和骨组织微结构破坏，骨骼脆性增加和易发生骨折。骨质疏松可分为原发性，继发性和特发性。不同类型的骨质疏松有不同的治疗方案。继发性骨质疏松需治疗原发疾病，特发性骨质疏松多发生在8-14岁的青少年。原发性骨质疏松包括I型（绝经后）和II型（老年性）。

骨质疏松治疗药物有哪几大分类呢？

骨质疏松治疗药物分为3大类，骨吸收抑制药，骨形成促进药和骨矿化促进药。

骨吸收抑制药有双磷酸钠类，雌激素类，还有降钙素；骨成促进药有甲状旁腺激素和雄激素及同化激素；骨矿化促进药物就是常见的钙剂和维生素D及活性代谢物。

骨质疏松治疗药物的服用方式和禁忌点:

骨钙化促进药物是骨健康基本的补充剂：钙剂和维生素D。钙剂我国营养学会制定的成人每日钙摄入推荐量800mg,药物有碳酸钙，柠檬酸钙等。维生素D的成人推荐量为400IU。钙剂的服用时间，以清晨和睡前各用1次为佳，以减少食物对钙吸收的影响，如果采取一日三次的用法，建议餐后一小时后服用。如果长期使用维生素D类药物，不建议同时补充较大剂量的钙剂。

骨吸收抑制药中，双磷酸盐类时临床上应用最为广泛的抗骨质疏松的药物。阿仑磷酸钠，唑来膦酸盐等都属于这一类。这类药物主要不良反应是食管炎。建议早晨空腹服用，用足量水送服，服药时，坐着或者站着，保持上身直立，服药后30分钟内不进食和卧床，不饮用牛奶，咖啡，茶，矿泉水，果汁和含钙饮料。如果在吃药过程中发生咽痛和胸痛，应该及时告知医生。

雌激素类的药物，如雷洛昔芬仅用于绝经后妇女，不适用于男性骨质疏松。而且有血栓倾向或肝肾功能不全不宜使用。鲑鱼降钙素在用药前需补充钙剂和维生素D数日，鼻喷雾剂会增加鼻炎的风险。

骨成促进药甲状旁腺激素类似物特立帕肽的主要不良反应是恶心，头痛，腹泻，皮炎和皮疹，Paget病或有骨骼放疗史的患者不能用。雄激素替勃龙使用过程需要注意的是，有雌激素依赖性肿瘤者， *** 出血原因不明，血栓栓塞性疾病患者，孕妇和哺乳期妇女不能用。

总结:

总之，骨质疏松的患者要保持健康的生活习惯，适度运动。多吃富含蛋白质，钙盐和低盐的均衡膳食，少喝咖啡和碳酸饮料，戒烟限酒。日常生活中，要预防跌倒和外伤，降低骨折风险。

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为什么上了年纪补钙不吸收

有些人觉得上了岁数钙流失是正常的，补了也不吸收就算了。其实不然，补钙是我们一生坚持的过程，也是减少我们衰老的过程。年龄大了补钙，不是补回以前所有丢失的钙，而是做亡羊补牢的事情，防止钙再流失。随着年龄增长，及时有效地补钙，骨密度缓慢下降，一般不会出现骨质疏松的临床症状。而不补钙，则会加速钙的负平衡，出现骨质疏松。年纪大了，钙还能补得进去吗？用对 *** 就可以。

钙补多了肾结石？正相反

临床工作中发现，不少人在补钙问题上存在误区，以下两个就很典型。

误区一：补钙短期可见效

55岁的王阿姨门诊看病问医生：“医生您看，我已经吃了两个月钙片了，怎么查了骨密度还是骨质疏松啊？”

这种短期补钙不会改变骨量，只能对血钙短暂调节。钙的补充有疗程，一般按年计算，严格按照规范补钙，一年后才能观察到骨密度的改善，坚持数年可以达到比较好的巩固效果。

误区二：补钙多了会得肾结石

正规文献报道，缺钙的人发生肾结石的概率是正常人的6倍。人每天从食物中摄入大量草酸，如果一部分草酸和肠道中充足的钙结合，经肠道排泄，则血液中草酸浓度下降，不容易在肾脏内产生高浓度草酸，否则就会极易产生草酸钙结晶析出形成肾结石。

老人补钙是个长期的“系统工程”

对于上了年纪的人来说，正确的补钙 *** 有哪些？在此建议大家：多角度补钙。

食物补充

奶制品、豆制品、虾皮、芝麻、新鲜蔬菜等，多种营养素吸收可有效提高钙的利用。

药物补钙

无机钙（碳酸钙、磷酸钙等）、有机钙，充足钙量的摄入对老年人尤其重要，同时每天需半小时户外日光照射，产生足够的活性维生素D3促进钙吸收。

巧用力学补钙

力学作用在骨骼对钙的吸收作用巨大，比如重力作用。行走、肌肉力量训练等都对钙吸收有助益。当不喜欢运动的老人卧床休息或久坐沙发时，肌肉处于放松状态，这时钙摄入难以进行。太空中的宇航员缺乏重力对骨骼的 *** ，非常好的身体都会发生骨质疏松。

所以老年人一定要在体力允许的情况下，增加户外活动和行走，让骨骼对抗重力，促进钙的正向摄入。如果有骨关节炎不能行走太多，或者瘫痪在床，则可用拉力器训练， *** 和冲击波物理 *** 肌肉，适当力学 *** 可促进骨骼钙吸收。同时可进行四肢非负重运动，肢体对抗训练，延缓钙的流失。

钙要补够量

人体每天需钙1000mg体外摄入，30岁后如果不注意补钙，钙需要从骨骼的库存中取出，加速钙流失。中国人饮食以米、面、蔬菜为主，钙含量较低，建议每天两袋鲜奶（含钙量约400mg）才能达到更低日需量。老年人日需量要大于1000mg，食物中含钙量不足，就需要从药物中补充了。

增加钙的吸收

补钙量充足后，如果有胃炎肠炎，则需要用药改善胃肠炎促进钙吸收。适量的活性维生素D3的摄入，也大大提高了钙的摄入效率。

这些药物可助力钙吸收

双磷酸盐药物

它与钙、维生素D同补，达到钙磷合适比例，促进钙吸收。双磷酸盐抑制破骨细胞活性，促进钙吸收，保持钙正常，减少破骨作用。

降钙素

由甲状旁腺分泌，将血中钙降低，使其进入骨骼补充钙的不足。用鲑鱼和鳗鱼降钙素，或者唑来膦酸，可降低骨的溶解。如全身疼痛，可注射降钙素，有中枢性镇痛作用。

锝99放射性同位素

静脉滴注，药物进入骨， *** 骨吸收钙，是增加钙吸收的一种 *** 。

雌激素

50岁以后女性雌激素下降，可采用雌激素替代疗法。注意！这不是常规疗法。除非女性因子宫和卵巢问题早期切除，可用这种 *** 。正常更年期，可用其他 *** 补钙。单纯用雌激素替代疗法会增加宫颈癌和乳腺癌、心脏病的风险，不主张此法。

中药传统医学没有补钙的说法。中医从肾虚和气虚的角度讲，其症状和缺钙症状有较大的重叠性。凡是强肾、健脾、补气的药物，对于补钙均有正向作用。如强骨胶囊、骨疏康胶囊等。金天格胶囊所含成分类似虎骨，富含骨胶原蛋白和微量元素，对骨修复有帮助。

文/岳剑宁（首都医科大学宣武医院）

来源： 北京青年报

标签： 喷雾剂 鲑鱼 副作用 功效